HER2, EGFR 개요 및 TKI를 통한 항암제 개발 현황

HER2와 EGFR은 모두 세포 성장과 분열을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 수용체인 티로신 키나제(Tyrosine Kinase) 계열의 단백질로, 암 발생 및 진행과 밀접한 관련이 있습니다. (티로신 키나아제가 비정상적으로 활성화되면 세포가 지속적으로 분열하고, 세포 사멸(Programmed Cell Death)을 회피하며, 전이를 촉진하는 등 암의 주요 특징을 나타냅니다.)

 

이러한 HER2, EGFR 등에 작용하는 티로신 키나아제 억제제(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI) 는 여러 암종에서 효과적인 치료제로 자리 잡고 있으며, 현재 바이오 제약 산업에서 TKI를 바탕으로 하는 약물이 활발히 개발되고 있습니다.

 

HER2, EGFR에 대해 이해하기 위해 먼저 티로신 키나아제(TK)에 대해 이해할 필요가 있습니다.

 

1. 티로신 키나아제(Tyrosine Kinase, TK) 란?

 

티로신 키나아제(Tyrosine Kinase)는 세포 내에서 중요한 신호 전달 역할을 하는 효소로, 단백질의 특정 아미노산인 타이로신(Tyrosine) 잔기에 인산기를 추가하는 인산화(phosphorylation) 반응을 촉매합니다. 이 과정은 세포의 성장, 분열, 대사, 생존, 이동 등 다양한 생물학적 과정을 조절하며, 특히 암과 같은 질환에서 비정상적인 활성화가 중요한 역할을 합니다.

구분	설명
기능	단백질 인산화를 통해 신호 전달 경로를 활성화하거나 억제. 세포 성장, 분열, 생존, 이동, 대사 등 다양한 세포 활동 조절. 암세포에서 자가분비 신호 전달(autocrine signaling) 및 혈관 신생(angiogenesis)을 촉진.
작동원리	ATP에서 인산기를 떼어내 단백질의 타이로신 잔기에 결합. 이로 인해 단백질 구조와 기능이 변화하며, 신호 전달 경로가 활성화됨.
분류	수용체 티로신 키나아제(Receptor Tyrosine Kinase, RTK): 세포막에 존재하며, 외부 신호(리간드)와 결합해 활성화. 예: EGFR(표피성장인자 수용체), HER2, VEGFR(혈관내피성장인자 수용체). 비수용체 티로신 키나아제(Non-Receptor Tyrosine Kinase): 세포 내부에 존재하며 다른 단백질과 상호작용해 활성화. 예: SRC, ABL.
신호전달 경로	티로신 키나아제가 활성화되면 MAPK/ERK, PI3K/AKT 등 주요 신호 전달 경로가 작동하여 세포 증식과 생존을 유도

 

2. 티로신 키나아제와 암

 

티로신 키나아제는 암 발생과 밀접한 관련이 있습니다. 정상적인 세포에서는 티로신 키나아제의 활성화가 엄격히 조절되지만, 암세포에서는 다음과 같은 비정상적인 변이가 발생할 수 있습니다:

• 유전자 돌연변이: EGFR 돌연변이(T790M 등)는 비소세포폐암(NSCLC)에서 흔히 관찰됨.
• 유전자 증폭: HER2 유전자의 증폭은 유방암 및 위암에서 발견됨.
• 구조적 변화: 키나아제 도메인의 비정상적 활성화.
• 자가분비 신호: 암세포는 성장 인자를 스스로 생성하여 자신의 수용체를 지속적으로 자극하고 증식을 촉진합니다.

티로신 키나아제가 비정상적으로 활성화되면 세포가 지속적으로 분열하고, 세포 사멸(Programmed Cell Death)을 회피하며, 전이를 촉진하는 등 암의 주요 특징을 나타냅니다. 이러한 변이는 세포의 과도한 성장 신호를 유발하고 암세포의 증식과 전이를 촉진합니다.

 

3. 티로신 키나아제 억제제(TKI)

 

티로신 키나아제가 비정상적으로 활성화될 경우 이를 억제하기 위해 개발된 약물이 **티로신 키나아제 억제제(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)**입니다. TKI는 암 치료에서 중요한 역할을 하며, 작용 기전은 다음과 같습니다:

• ATP 경쟁적 억제: ATP가 결합하는 자리에 대신 결합해 인산화를 차단.
• 알로스테릭 억제: 효소의 다른 부위에 결합해 입체구조를 변화시킴으로써 효소 활성을 억제.

주요 TKI 예시

1. EGFR 억제제: Gefitinib, Erlotinib: 비소세포폐암(NSCLC) 치료에 사용.
2. HER2 억제제: Lapatinib, Tucatinib: HER2 양성 유방암 치료에 사용
3. 다중 타깃 TKI: Sunitinib: VEGFR 및 PDGFR 등을 동시에 억제하며 신장암 및 위장관 기질종양(GIST)에 사용

 

4. HER2, EGFR의 차이

 

두 수용체는 구조적 유사성을 가지지만, 작동 방식과 임상적 중요성에서 차이가 있습니다. 

특징	HER2	EGFR
정식 명칭	인간 상피 성장 인자 수용체 2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)	상피 성장 인자 수용체 (Epidermal Growth Factor Receptor)
유전자	ERBB2	ERBB1 (또는 EGFR)
작동 방식	- 리간드(ligand)와 결합하지 않고 다른 HER 계열 수용체(EGFR, HER3 등)와 이합체를 형성해 신호 전달.	- 리간드(예: EGF)가 결합하면 활성화되어 신호 전달 경로를 통해 세포 성장 및 분열을 유도.
주요 역할	- 세포 성장 신호를 증폭하고 분열을 촉진.	- 세포 증식, 생존, 이동에 관여하며 다양한 조직에서 발현
관련 암종	- 유방암(20~30%), 위암, 식도암 등에서 과발현.	- 폐암(특히 비소세포폐암), 두경부암, 대장암 등에서 과발현 및 돌연변이 관찰
임상적 특징	- HER2 과발현은 빠른 종양 성장과 높은 재발률을 특징으로 하며 공격적인 암으로 분류됨	- EGFR 돌연변이는 특정 암에서 약물 내성과 치료 반응성을 결정하는 주요 바이오마커로 작용
표적치료제	- Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1, Lapatinib 등 HER2 억제제가 사용됨.	- EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI)인 Osimertinib, Gefitinib, Erlotinib 등이 사용됨
내성 기전	- HER2 표적치료제에 내성이 발생할 수 있으며, 이를 극복하기 위한 새로운 치료제 개발이 진행 중.	- EGFR 돌연변이(T790M 등)에 의해 기존 TKI 내성이 발생하며 3세대 및 4세대 TKI가 개발됨

Source: 유안타증권 리서치센

(1) HER2, EGFR의 공통점

1. HER 계열의 멤버: HER2와 EGFR은 모두 HER(Human Epidermal Growth Factor Receptor) 패밀리에 속하며, 세포막에 존재하는 수용체입니다.
2. 티로신 키나제 활성: 두 수용체 모두 티로신 키나아제를 활성화하여 세포 내 신호 전달 경로를 조절합니다.
3. 암 치료 표적: 두 단백질 모두 특정 암에서 과발현되거나 돌연변이를 일으켜 표적항암치료의 중요한 타깃이 됩니다.

(2) HER2, EGFR의 차이점

• 리간드 결합 여부: EGFR은 리간드(예: EGF)와 결합해야 활성화되지만, HER2는 리간드 없이도 다른 수용체와 이합체를 형성해 활성화됩니다.
• 관련된 암종: HER2는 주로 유방암과 위암에서 중요한 바이오마커이며, EGFR은 폐암과 대장암 등에서 더 자주 관찰됩니다.
• 표적치료제 개발 현황: HER2는 주로 항체 기반 치료제가 사용되고, EGFR은 티로신 키나아제 억제제가 주된 치료제로 활용됩니다.

 HER2와 EGFR은 구조적으로 유사하지만 작동 방식과 임상적 적용에서 차이가 있습니다. 두 수용체 모두 암 치료에서 중요한 표적으로 연구되고 있으며, 각각의 특성을 기반으로 맞춤형 치료 전략이 발전하고 있습니다.

 

5. HER2, EGFR 활용 항암제 개발 현황

HER2와 EGFR의 변이나 과발현을 억제하기 위한 표적 항암제가 활발히 개발되고 있습니다. 

 

(1) HER2 표적 항암제

HER2는 유방암, 위암 등에서 과발현되며, 이를 억제하는 다양한 치료제가 개발되었습니다.

① 항체 기반 치료제

• 트라스투주맙(Trastuzumab, 허셉틴): HER2 과발현 유방암 및 위암 치료에 사용되는 대표적인 항체 치료제.
• 퍼투주맙(Pertuzumab): 트라스투주맙과 병용하여 HER2 이합체 형성을 억제하고 치료 효과를 증대.
• T-DM1(Trastuzumab Emtansine): 트라스투주맙에 세포독성 약물을 결합한 약물로, HER2 양성 전이성 유방암에 사용.

② 항체-약물 접합체(ADC)

• 엔허투(T-Dxd): HER2 양성 암뿐만 아니라 HER2 저발현(HER2-low) 암에도 효과를 보이는 ADC. 현재 다양한 암종에서 임상 시험 중.

③ 티로신 키나아제 억제제(TKI)

• 네라티닙(Neratinib), 투카티닙(Tucatinib), 라파티닙(Lapatinib): HER2 신호 전달을 차단하는 소분자 TKI로, 기존 항체 치료제와 병용 요법에서 효과를 보임.

(2) EGFR 표적 항암제

EGFR은 비소세포폐암(NSCLC)을 포함한 다양한 암종에서 돌연변이나 과활성화가 발견되며, 이를 타깃으로 한 치료제가 지속적으로 발전하고 있습니다.

 

① EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKI)

EGFR TKI는 세대별로 발전하며, 각 세대는 특정 돌연변이를 타깃으로 합니다.

• 1세대: 게피티닙(Gefitinib), 엘로티닙(Erlotinib)
  • ATP 결합 부위에 가역적으로 결합해 EGFR 신호를 차단.
  • 단점: 약물 내성 돌연변이(T790M 등)가 발생.
• 2세대: 아파티닙(Afatinib), 다코미티닙(Dacomitinib)
  • 비가역적으로 EGFR에 결합하여 더 강력한 억제 효과를 보임.
  • 단점: 정상 세포에도 영향을 미쳐 부작용이 증가.
• 3세대: 오시머티닙(Osimertinib)
  • T790M 돌연변이를 선택적으로 억제하며, 부작용이 적음.
  • 현재 비소세포폐암의 1차 치료제로 널리 사용.
• 4세대 (개발 중): C797S 돌연변이와 같은 3세대 TKI 내성 돌연변이를 타깃으로 한 신약들이 연구 중.
  • 예: BLU-945, BLU-701 (현재 임상 시험 진행 중).

② 이중 표적 치료제

• 아미반타맙(Amivantamab): EGFR과 MET 수용체를 동시에 억제하는 이중 항체로, EGFR exon20 삽입 변이를 타깃으로 함.

(3) 병용 요법의 중요성

HER2와 EGFR 표적 치료는 단독 요법뿐만 아니라 병용 요법에서도 큰 잠재력을 보이고 있습니다:

• T-Dxd + Afatinib: Afatinib이 HER2 수용체를 세포 내부로 끌어들여(T-Dxd internalization 증대) 약물 효과를 강화.
• EGFR TKI + 면역항암제: 면역관문억제제를 병용해 약물 내성을 극복하려는 시도.
• EGFR/HER2 복합 억제제(GW572016): 두 수용체를 동시에 억제하여 암세포의 증식을 효과적으로 차단.

(4) 도전 과제

1. 약물 내성 극복:
   • EGFR과 HER2 모두 장기 사용 시 내성이 발생할 가능성이 높습니다.
   • 이를 해결하기 위해 새로운 돌연변이를 타깃으로 한 차세대 약물이 개발되고 있습니다.
2. 부작용 관리:
   • 정상 세포에도 영향을 미치는 부작용을 줄이는 것이 중요합니다.
3. 새로운 바이오마커 발굴:
   • HER2 저발현(HER2-low)이나 EGFR exon20 삽입 변이 등 기존 치료제가 효과가 없는 환자군을 위한 표적 발굴이 필요합니다.

 

HER2와 EGFR을 활용한 항암제 개발은 기존의 표적 치료제를 개선하고, 내성을 극복하기 위한 새로운 전략으로 진화하고 있습니다. 특히 ADC, 차세대 TKI, 이중 표적 치료제가 주목받고 있으며, 병용 요법은 향후 암 치료의 중요한 방향성을 제시하고 있습니다.